Новые направления в терапии, изменяющей микробиом кишечника

Clostridium difficile

Новые направления в терапии, изменяющей микробиом кишечника, избавляют от рецидивирующих инфекций с потенциально опасной бактерией Clostridium difficile.

Для людей, борющихся с повторяющимися инфекциями, вызывающими диарею бактериями Clostridium difficile, трансплантация фекальной микробиоты предлагает проверенное, хотя и «неаппетитное» решение. Фекалии здорового донора, обычно получаемые с помощью колоноскопии, могут помочь восстановить сбалансированное микробное сообщество кишечника для борьбы с потенциально смертельной инфекцией. Несколько компаний стремятся достичь того же эффекта с помощью менее инвазивных и более стандартизированных методов лечения, которые могут быть одобрены регулирующими органами США. Один из вариантов, таблетка, содержащая бактериальные споры, выделенные из человеческих фекалий, в настоящее время успешно проходит 3-ю фазу испытаний, прокладывая путь к первому утверждению в своем роде.

“Это определенно шаг вперед для отрасли”, — говорит Колин Келли, гастроэнтеролог из Университета Брауна, которая была исследователем более раннего испытания таблетки под названием SER-109, но не участвовала в новом исследовании её эффективности. Для большинства пациентов с рецидивирующей кишечной инфекцией это лечение может решить проблему.

Трансплантация фекальной микробиоты может разорвать цикл рецидивирующих инфекций, причина которых анаэробные спорообразующие грамположительные бактерии C. difficile. Которые зачастую возникают у пациентов с другими проблемами со здоровьем и часто, когда антибиотики губят их основных природных антагонистов —  лактобактерии, бифидобактерии, неспорогенные анаэробы и других. Трансплантация фекальной микробиоты является частью основной медицины уже около 10 лет, говорит Сахил Ханна, гастроэнтеролог из клиники Майо, который участвовал в предыдущих испытаниях SER-109. Но материал для трансплантации, который поступает из кишечника добровольцев, трудно стандартизировать.

В нескольких недавних случаях неправильный скрининг донорского стула привел к передаче пациентам новых вредных инфекций. В 2019 году мужчина с ослабленным иммунитетом умер после того, как в ходе клинического испытания, не связанного с C. difficile, в кале были обнаружены устойчивые к антибиотикам бактерии кишечной палочки. И сегодняшняя пандемия усилила проблемы связанные с безопасностью: возможность того, что трансплантация фекальной микробиоты может передавать вирусы, спровоцировало новое предупреждение и обновленные требования к проверке доноров со стороны Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2020 году.

«Я думаю, что мы сделали это настолько безопасным, насколько это возможно», — говорит Келли, которая ведет реестр, в котором отслеживаются сотни пациентов после процедуры. «Передача инфекции, по-видимому, не является очень распространенной проблемой, даже у пациентов с очень ослабленным иммунитетом», — отмечает она. Но более строгие правила FDA усложнили проверку доноров в некоторых медицинских центрах, говорит она. В Соединенных Штатах заканчиваются надежные источники для пересадки микрофлоры кишечника. Крупнейший поставщик микробиома в США, некоммерческая организация, банк фекальных образцов для лечения пациентов методом пересадки кала, OpenBiome, заявил в феврале 2021 года, что прекращает производство, ссылаясь на финансовые трудности и ожидание одобрения альтернатив трансплантации кишечной микробиоты.

Новая таблетка, получившая название SER-109 и изготовленная компанией Seres Therapeutics, получена из человеческих фекалий, которые были очищены для удаления резидентных микробов. Фекалии от предварительно отобранных доноров обрабатываются этанолом, который убивает многие вирусы, грибковые патогены и вегетативные бактерии в состоянии роста и размножения. То, что остается, это бактерии, которые могут образовывать прочные толстостенные структуры, называемые спорами, многие из которых относятся к общему типу Фирмикуты. Бактерии этой группы ценны тем, что они могут конкурировать с C. difficile в кишечнике, «отнимая у него пространство, пищу и источники углерода”, — говорит Лиза фон Мольтке, главный медицинский директор Seres Therapeutics. Фирмикуты также изменяют состав желчных кислот в кишечнике, делая окружающую среду менее благоприятной для C. difficile, отмечает она.

Непатогенные бактерии E. coli

E. coli — грамотрицательные палочкообразные бактерии, часть нормальной кишечной флоры

Процесс очистки, проводимой при производстве SER-109, предназначен для избавления от большинства патогенов, которые, как известно, представляют опасность для пациентов, говорит Винсент Янг, микробиолог и врач-инфекционист Мичиганского университета в Анн-Арборе, который не участвовал в новом исследовании. Все данные пока недоступны, но есть основания полагать, что SER-109 безопаснее, чем пересадка непосредственно донорской микробиомы.

В 2016 году Seres Therapeutics объявила, что ее лечение показало небольшую пользу, чем плацебо в исследованиях 2-й фазы. Позже исследователи компании пришли к выводу, что предписанная доза была слишком низкой, и тест на рецидивы C. difficile, используемый для скрининга участников, мог быть выбран для тех, у кого на самом деле не было рецидивирующих инфекций.

В исследовании 3-й фазы, в котором использовались более высокие дозы и более точный скрининг-тест, приняли участие 182 человека, инфицированных Clostridium difficile, которые были рандомизированы для получения либо SER-109, либо плацебо после стандартного курса антибиотиков. Из них 149 завершили 8-недельное наблюдение. Инфекция C. difficile повторилась у 40% группы принимавших плацебо, но только у 12% из группы прошедшим курс SER-109, сообщают исследователи 20 января 2022 года в Медицинском журнале «The New England Journal of Medicine».

По словам Келли, эти результаты сопоставимы с результатами, полученными при трансплантации фекальной микробиоты. По ее словам, многие пациенты хотят избежать дискомфорта от колоноскопии и выбирают таблетки, если таковые имеются. Хотя фекальная микробиота, также может пересаживаться перорально, но в Соединенных Штатах мало поставщиков таких таблеток, отмечает она.

Другие исследователи скептически относятся к тому, что новая терапия может способствовать восстановлению эффективности всей кишечной микробиоты. “Это действительно высокий стандарт, установленный природой”, — говорит Александр Хоруц, гастроэнтеролог из Университета Миннесоты. Он отмечает, что фекальные компоненты, удаленные в процессе очистки, включая, бактерии убивающие вирусы, называемые фагами, могут иметь важное значение в случае трансплантации не полностью очищенной микробиоты. “Я счастлив, что Фирмикуты, это лучше, чем плацебо, но не убежден, что другие компоненты можно игнорировать».

Янг рассматривает SER-109 как «хороший мост» от трансплантации микробиоты к более специализированным методам лечения, которые, как он надеется, появятся по мере того, как исследователи будут лучше анализировать микробиомы отдельных пациентов и выяснять, какие виды микроорганизмов им нужны.

По словам фон Мольтке, Seres планирует подать заявку на одобрение FDA для SER-109 в середине 2022 года. И несколько конкурентов следуют за нами по пятам. Микробиомная компания Rebiotix Inc. в прошлом году объявила о положительных результатах 3-й фазы испытания своего препарата для лечения рецидива C. difficile, продукта с фильтрованным стулом, поставляемого в виде клизмы. В октябре 2021 года Finch Therapeutics, дочерняя компания OpenBiome, объявила об успешном испытании второй фазы своего продукта — лиофилизированной таблетки для кишечника. И Vedanta Biosciences завершила 2-ю фазу испытания в области терапии C.difficile, состоящей из восьми индивидуально подобранных штаммов бактерий, выращенных в банках клеток, а не отобранных из кишечника.

С появлением альтернатив пересадке микробиоты, я бы не хотела, чтобы банк кишечных бактерий, полностью исчез, — говорит Келли. Она отмечает, что цельные фекалии будут по-прежнему важны для исследований по разработке методов лечения других заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника. Но ей не терпится увидеть, как SER-109 будет использоваться у пациентов с Clostridium difficile. “Я думаю, что все очень рады иметь что-то безопасное и легкодоступное”, — говорит она. Будем надеяться, что это будет не слишком дорого.

Ссылки на источники в тексте статьи.

Келли Сервик

Келли Сервик

Келли — штатный автор журнала Science

Читайте также: