Разрушающие белки соединения нацелены на молекулы болезней вне клеток

Целевые внеклеточные белки (зеленый) отмечены для разложения (красный) клетками печени (синий)

Основная стратегия лекарств заставляет клетки избавляться от болезнетворных белков вместе с их остатками. Но эта концепция, которая включает в себя пометку нарушителей спокойствия молекулой, которая направляет их к уплотнителю клеточного мусора, работает только с нежелательными белками внутри клеток. В настоящее время исследователи разработали три тесно связанных метода маркировки повреждающих внеклеточных белков, чтобы они попадали и удалялись одним и тем же способом. Этот поворот может привести к новым методам лечения различных заболеваний, от аутоиммунных заболеваний до бактериальных инфекций. И компании выстраиваются в очередь, чтобы заняться утилизацией белка извне.

Расщепление белка действительно захватило сердца и умы людей, работающих в области биофармацевтики, – говорит Кэролайн Бертоцци, химик из Стэнфордского университета. Ее группа разработала один новый подход, и она является основателем Lycia Therapeutics, стартапа по производству лекарств, который использует эту стратегию. Последние достижения, добавляет она, открывают новые возможности для ориентации на различные связи.

Первые двери для внутриклеточных белков открылись в 2001 году. Исследователи во главе с Крейгом Крузом, биохимиком из Йельского университета, сообщили о разработке двухкомпонентных молекул, называемых химерами, один конец которых прикреплен к внутриклеточному раковому белку под названием METAP2. Другой конец вызывает белок, называемый убиквитинлигазой E3, который добавляет химическую метку к METAP2, помечая его для уничтожения протеасомой, основным переработчиком белка клетки. Техника Круза, известная как химеры, нацеленные на протеолиз, или PROTAC, стала популярной благодаря своим ответвлениям, поскольку фармацевтические компании вложили миллиарды долларов в надежде уничтожить внутриклеточные белки, вызывающие широкий спектр заболеваний. Согласно апрельскому анализу в журнале Nature Surveys, было обнаружено лекарство. Несколько уже одобренных препаратов, таких как талидомид, оказались эффективными таким же образом.

По словам биохимика Университета Данди Алессио Чиулли, в отличие от обычных лекарств, которые склеивают активный участок болезнетворного белка, препараты PROTAC полностью удаляют белки. Это может дать деструкторам более длительный эффект и потенциально позволить им отключать “невзаимодействующие” белки, связываясь в любом месте молекулы, а не нацеливаясь на активный сайт.

Однако у PROTAC есть ограничения. Важно отметить, говорит Бертоцци, что около 40% белков в организме работают вне клеток – на их поверхности, в кровотоке или во внеклеточном матриксе. Благодаря новым методам эти белки также становятся жизнеспособными мишенями для деградаторов. В августе 2020 года в журнале Nature Бертоцци и ее коллеги сообщили о литаках, или химерах, нацеленных на лизосомы. Эти молекулы связываются с внеклеточным целевым белком и рецептором на поверхности клетки, который втягивает белок в клетку и доставляет его в лизосому, уплотнитель мусора, ответственный за разрушение внеклеточных белков.

Но ЛИТАК, как и ПРОТАК, действует во всех тканях, а не в конкретных тканях, что увеличивает риск побочных эффектов. Новые усовершенствования позволяют ограничить их активность печенью, основным органом организма для расщепления белков. Летом 2020 года, в течение нескольких недель, команды под руководством Бертоцци, химика-синтетика Дэвида Шпигеля из Йельского университета и Вейпинга Тана, медицинского химика из Висконсинского университета в Мэдисоне, опубликовали препринты о разрушителях внеклеточного белка, нацеленных на печень. “Неслучайно несколько лабораторий пришли к общей идее”, – говорит Бертоцци.

Рецензируемые статьи Бертоцци и Тана появились этой весной. В марте в ACS Central Science Тан сообщил о разработке химер, которые связываются с рецептором фактора роста на поверхности клетки, который обычно мутирует и сверхэкспрессируется в опухолях. Химера направляет эти белки ко второму партнеру по связыванию, рецептору азиалогликопротеина (ASGPR), который в изобилии содержится в клетках печени. Захваченные рецепторы проникают в клетку и направляются в лизосомы.

Двуглавая молекула

Двуглавая молекула
Молекулярная химера помогает нацелить белок, связанный с заболеванием, на рецептор, который направляет пучок в клетку печени, где белок пережевывается.

25 марта в онлайн-издании Nature Chemical Biology Бертоцци и ее коллеги опубликовали почти идентичную стратегию. Химеры, разработанные обеими группами, основаны на высокоспецифичных антителах для захвата целевых белков. Группа Бертоцци также нацелена на внеклеточные белки с помощью белковых фрагментов, называемых пептидами. Другая часть химеры состоит из трех молекул сахара, которые связывают ASGPR.

Антитела – это большие молекулы, которые обычно дороги в изготовлении и должны вводиться внутривенно. Пептиды также необходимо вводить внутривенно, и ферменты в организме могут быстро расщеплять их. Группа Шпигеля изобрела химеры, которые решают эти проблемы. 19 августа в онлайн-журнале Nature Chemical Biology команда сообщила о захвате целевого белка с использованием гораздо меньших молекул, похожих на лекарства, с использованием группы сахара для связывания рецептора ASGPR. Затем исследователи показали, как на клетках, так и на мышах, что такие химеры могут избирательно разрушать антитела или цитокины, внеклеточные белки, которые, как известно, вызывают нежелательное воспаление.

Чиулли говорит, что деградация внеклеточных белков идеально подходит для лечения аутоиммунных заболеваний и амилоидных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, когда чужеродные белки скапливаются вне клеток. Он добавляет, что статья Шпигеля является “хорошим дополнением к новому подходу”.

Внеклеточная деградация набирает обороты, как это было до PROTAC. В июне Lycia привлекла 50 миллионов долларов для борьбы с белками при внеклеточных заболеваниях, а на прошлой неделе подписала сделку на 35 миллионов долларов с Eli Lilly, пообещав выплатить дополнительные 1,6 миллиарда долларов в виде роялти, если лекарства будут соответствовать ключевым стандартам. Компания Spiegel лицензировала свою технологию для Biohaven Pharmaceuticals. И Тан говорит, что он вел переговоры с биотехнологическими и фармацевтическими компаниями о лицензировании своей технологии. Избавление от клеточного мусора может принести большую пользу во многих отношениях.

Роберт Ф. СервисАвтор: Роберт Сервис

Роберт Ф. Сервис
Боб – репортер журнала Science в Портленде, штат Орегон, освещающий статьи о химии, материаловедении и энергетике.

Читайте также: