Быстрое переключение между похожими антибиотиками может помочь замедлить развитие резистентности

Антибиотики

Чтобы выжить, многие живые организмы должны уметь приспосабливаться к постоянно меняющейся окружающей среде. Этот прошлый опыт формирует поведение больших и малых существ, от мутаций в отдельных генах до неврологических изменений, лежащих в основе формирования памяти у приматов.

Имеются убедительные доказательства того, что экологическая история влияет на реакцию бактерий на антибиотики (Барбоза и др., 2019; Кард и др., 2019; Никол и др., 2019; Сантос-Лопес и др., 2019; Иен и Папин, 2017). Это побудило исследователей предположить, что переключение между лекарствами с течением времени может помочь снизить устойчивость к антибиотикам, поскольку это вынуждает бактерии к сценарию, когда существующие решения (текущая лекарственная устойчивость) не могут защитить их от завтрашней проблемы (новый препарат). Однако этот метод привел к неоднозначным результатам (Abel zur Wiesch и др., 2014; Имамович и др., 2018), и оптимизация этого подхода является сложной задачей, отчасти потому, что неясно, какие особенности последовательности антибиотиков являются наиболее важными и гарантируют наилучшие результаты.

Теперь, в eLife, Хинрих Шуленбург (Университет Киля и Институт эволюционной биологии Макса Планка) и его коллеги, в том числе Адити Батра и Родрих Ремхильд, сообщают о результатах экспериментов с бактериями Pseudomonas aeruginosa, устойчивыми к множественным лекарствам (Batra et al. и др., 2021). Команда, базирующаяся в Австрии и Германии, подвергла бактерии воздействию различных последовательностей трех антибиотиков, которые относятся к широко используемым классам лекарств: один класс нацелен на рибосому, другой на ДНК-гиразу, а третий на клеточную стенку. В некоторых случаях использовались три препарата из разных классов т. е. гетерогенная последовательность, а в некоторых случаях все три препарата принадлежали к одному классу – однородная последовательность. Изменялись временные свойства каждой последовательности путем быстрого, медленного или случайного переключения между препаратами. Затем были проанализированы темпы роста, уровни фенотипической резистентности и популяционная генетика эволюционировавших популяций, чтобы определить, какие последовательности лекарств наиболее эффективны для уничтожения бактерий (рис. 1А).

Устойчивость к антибиотикам: поиск правильной последовательности лекарств

Экспериментальные и биологические особенности эффективных последовательностей лекарственных средств. А) Батра применил различные последовательности антибиотиков к 756 популяциям P. aeruginosa (верхняя строка). Бактерии обрабатывались либо одним препаратом (монотерапия; строка 1), либо тремя антибиотиками, которые менялись быстро (строка 2), медленно (строка 3) или случайным образом (строка 4): три препарата были либо из группы одного и того же класса ( однородные), либо из разных классов (гетерогенные). Этот эксперимент показал, что быстрое (синяя линия) и случайное (зеленая линия) переключение между тремя однородными бета-лактамными препаратами снижало рост бактерий и приводило к более высоким показателям вымирания патогенов (нижний график). B) На эффекты различных последовательностей также влияют биологические характеристики. Верхняя строка. Когда чувствительные бактерии (показаны фиолетовым цветом) обрабатываются первым препаратом, у некоторых клеток развиваются генетические изменения, которые делают их устойчивыми к лечению антибиотиками (показано зеленым цветом). Эти эволюционные изменения могут привести к побочным эффектам, которые делают бактерии менее (верхняя стрелка), одинаково (средняя стрелка) или более (нижняя стрелка) устойчивыми ко второму препарату. Нижняя строка. Лечение первым препаратом также может привести к отрицательному гистерезису, когда кратковременные физиологические изменения усиливают реакцию бактерий на второй препарат (справа), что приводит к большей гибели клеток в популяции по сравнению с необработанными первым препаратом бактериями (слева).

В дополнение к этим экспериментальным параметрам, эффекты различных последовательностей применения антибиотиков могут также зависеть от того, как популяция патогенов биологически реагирует на последовательное воздействие лекарств (рисунок 1B). Например, генетические изменения, которые развиваются у бактерий в ответ на один антибиотик, могут привести к побочным эффектам, которые повышают устойчивость или чувствительность популяции к другому препарату. Поскольку сопутствующие заболевания чаще возникают между препаратами одного и того же класса, считается, что гетерогенные последовательности антибиотиков более эффективны для уничтожения бактерий (Имамович и Соммер, 2013; Лазар и др., 2013; Мальтас и Вуд, 2019; Пал и др., 2015 ; Лазар и др., 2014). Было также показано, что лечение неродственными препаратами способствует отрицательному гистерезису, когда кратковременные физиологические изменения, вызванные одним антибиотиком, повышают восприимчивость к другому. Действительно, недавние исследования показали, что быстрое переключение между антибиотиками разных классов способствует исчезновению бактериальных популяций, даже когда лекарства используются на субингибиторных уровнях.

Однако команда Батра обнаружила, что однородные последовательности бета-лактамов (класс антибиотиков, нацеленных на клеточную стенку) оказались на удивление более эффективными в уничтожении бактерий. Эксперименты также показали, что исчезновение, как правило, происходит на ранних стадиях лечения и менее эффективно при более медленной смене препарата. Определенный гетерогенный набор лекарств также не убивает бактерии, что указывает на то, что сама по себе гетерогенность не гарантирует успеха.

Итак, каковы важные характеристики “хорошей” последовательности антибиотиков? Чтобы ответить на этот вопрос, использовался общий класс статистических моделей для проверки сигнатур успешных последовательностей. Они обнаружили, что два биологических свойства — низкая спонтанная резистентность и низкая сопутствующая резистентность — в значительной степени способствовали исчезновению, а также усиливались, когда переключение между препаратами было быстрым или случайным. Это говорит о том, что, хотя выводы противоречили предполагаемым преимуществам использования несвязанных лекарств, они все же частично поддерживают лежащую в их основе логику: использование антибиотиков с тяжелыми побочными эффектами и гистерезисом усиливает эффекты последовательной терапии. Однако просто выясняется, что препараты с такими характеристиками не всегда относятся к разным классам.

Это исследование дает представление о том, как воздействие антибиотиков в прошлом влияет на реакцию бактериальных популяций на новые проблемы. Таким образом, он обеспечивает дорожную карту для будущих исследований, изучающих, как даже простейшие организмы несут следы прошлых проблем и потенциальных эволюционных решений.

Автор Anh Huynh

Ань Хьюнь работает на факультете биофизики Мичиганского университета, Анн-Арбор, США.

Использованная литература

Читайте также: