Новые генетические исследования могут помочь объяснить, почему крупные млекопитающие живут дольше

Пражский крысарик и ирландский волкодав

Широкое исследование химических меток вдоль генома может помочь объяснить, почему крошечная пражская крыса живет до 14 лет, тогда как ирландские волкодавы достигают возраста не более 10 лет.

Когда дело доходит до того, как долго может прожить млекопитающее, обычно лучше иметь в распоряжении более крупного представителя: типичная продолжительность жизни мыши составляет менее 4 лет, в то время как гренландский кит может прожить до 211 лет. Но внутри вида это соотношение может не сохранятся: крупные породы собак, как правило, имеют более короткую продолжительность жизни, чем более мелкие их представители.

Теперь массовый анализ химических меток, разбросанных по геномам около 200 видов млекопитающих, дал более развернутое объяснение этого «собачьего дисбаланса» и предоставил множество данных для понимания различий между млекопитающими в продолжительности жизни, среднем весе и других характеристиках.

В ходе анализа рассматривалась метилированная ДНК, которая может контролировать включение или выключение генов. По мнению авторов, паттерны метилирования, обнаруженные командой, добавляют новый уровень информации для лучшего понимания различий в последовательностях ДНК самих генов. “Это своего рода золотая жила для людей, которые либо хотят изучить уникальные характеристики конкретного вида, либо, наоборот, общие”, — говорит исследователь старения Стив Хорват из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который возглавляет группу, описывающую метилирование. результаты на этой неделе онлайн на ежегодном собрании Американского общества генетики человека (ASHG).

Другие приветствуют новые открытия. “Почему разные виды стареют с разной скоростью — это увлекательный и важный вопрос”, — говорит исследователь старения Вардман Ракиан из Лондонского университета Королевы Марии. Новый анализ может послужить отправной точкой для других важных исследований старения у млекопитающих.

Метилирование является одной из нескольких так называемых эпигенетических меток, относящихся к изменениям в ДНК или ее белковой упаковке, которые влияют на экспрессию генов без изменения унаследованной последовательности оснований, составляющих ДНК. Когда ДНК метилируется, молекула, называемая метильной группой, присоединяется к основанию, обычно цитозину. Проект Хорват известен тем, что показал, что закономерности этих метильных групп меняются с возрастом, и создал «эпигенетические часы», которые используют образец ДНК для оценки возраста человека в пределах примерно 3,6 года.

В рамках нового проекта Хорват объединился с более чем 100 другими лабораториями для изучения этих эпигенетических маркеров у видов млекопитающих. Консорциум метилирования ДНК млекопитающих собрал тысячи образцов крови и других тканей более чем 200 млекопитающих, от землероек до слонов, и просканировал их ДНК с помощью чипа, который обнаруживает присутствие метильной группы примерно в 36 000 цитозинах вдоль областей ДНК, общих для млекопитающих. Они использовали эти данные для разработки эпигенетических часов, которые можно использовать для оценки возраста любого живого млекопитающего по образцу ДНК. Часы высветили некоторые новые гены, которые могут контролировать старение, говорит один из авторов разработки в презентации на встрече ASHG на этой неделе и в январском препринте.

Универсальный возраст метилирования ДНК в тканях млекопитающих

Старение часто воспринимается как дегенеративный процесс, вызванный случайным накоплением клеточных повреждений с течением времени. Несмотря на это, возраст можно точно оценить по эпигенетическим часам, основанным на профилях метилирования ДНК практически из любой ткани организма. Поскольку такие тканевые эпигенетические часы были успешно разработаны для нескольких разных видов, трудно игнорировать вероятность того, что в основе процесса старения лежит определенный и общий механизм. Чтобы решить эту проблему, мы сгенерировали данные с помощью 10 528 массивов метилирования, каждый из которых профилирует до 36000 цитозинов в высоко консервативных участках ДНК, из более чем 57 типов тканей, полученных от 142 видов млекопитающих. Исходя из этого, мы идентифицировали и охарактеризовали специфические цитозины, уровни метилирования которых меняются с возрастом у разных видов млекопитающих. Гены, связанные с этими цитозинами, значительно обогащены поликомбинантным репрессивным комплексом 2-связывающие сайты, кодирующие белки, которые, как известно, участвуют в процессах развития млекопитающих и вовлечены в возрастные заболевания. На основе профилей метилирования были смоделированы три вида универсальных часы, которые одинаково точны для оценки возраста любого вида млекопитающих и тканей каждого с помощью одной математической формулы. В совокупности эти новые наблюдения подтверждают представление о том, что старение действительно эволюционно сохраняется и связано с процессами развития всех видов млекопитающих.
Авторы: А.Т.Лу, З.Фей, А. Агани, Дж. Эрнст 3,4,5, К. Радж и др. Ссылка на презентацию 

Консорциум также поинтересовался, могут ли другие индивидуальные или видоспецифичные признаки быть связаны с метилированием ДНК. Чтобы исследовать это, биолог Амин Хагани, сначала искал закономерности метилирования. Он обнаружил 55 кластеров метилированных цитозинов — от 33 до 1864 сайтов на кластер, многие из которых, по-видимому, коррелируют с видоспецифичными признаками, такими как максимальная продолжительность жизни, средний вес взрослого человека и возраст в период полового созревания. Другие соответствовали индивидуальным характеристикам, таким как возраст, пол и типы тканей.

В работе, опубликованной в презентации и мартовском препринте, команда также показала, что эволюционные деревья, построенные с использованием метилирования цитозина, в значительной степени отражают филогению, основанную на их последовательностях генов. “Это действительно интересно, потому что это показывает, что метилирование нашей ДНК отслеживает эволюцию”, — говорит Хагани.

Гены, включаемые или выключаемые рядом с ними метилированными основаниями, могут помочь контролировать эту особенность — например, кластер метилирования продолжительности жизни может управлять генами стволовых клеток, важными на ранних стадиях развития, предполагает команда. «Скорее всего, эти цитозиновые участки являются частью важных путей или типов клеток», — говорит Хорват.

Анализ Хагани также показал, что кластер коррелирует с большей продолжительностью жизни, а больший размер у большинства млекопитающих связан с большей продолжительностью жизни, но меньший размер у пород собак, в соответствии с этой известной парадоксальной зависимостью. Этот кластер, связанный с продолжительностью жизни, включает гены, отвечающие за молекулярный путь накопления жира. Ученые обнаружили, что это открытие может совпадать с недавним сообщением о том, что у крупных видов млекопитающих в крови относительно высокий уровень липопротеинов, которые могут негативно воздействовать на нейроны.

“Возможно, это часть процесса старения у собак. Они теряют способность защищать нейроны”, — говорит исследователь генетики собак и соавтор исследования Элейн Острандер из Национального исследовательского института генома человека. Исследование метилирования предлагает эксперименты, о которых мы никогда не знали, говорит она. Например, изучение того, защищает ли измененное отложение жира каким-либо образом от других вредных воздействий на физиологию крупных собак.

Не все исследователи эпигенетики удивлены выводами консорциума. Имеет смысл, что закономерности метилирования следуют за эволюцией, потому что сам процесс контролируется генами с эволюционирующими последовательностями, говорит исследователь эпигеномики растений Франк Йоханнес из Мюнхенского технического университета. Выявленные структурные последовательности и закономерности являются молекулярным индикатором генетического разнообразия, — говорит Йоханнес, отмечая, что подобная филогенетическая структура была построена для растений 10 лет назад. Тем не менее, по его словам, новое исследование предлагает отличный ресурс для сравнительной эпигеномики.

Джоселин КайзерДжоселин Кайзер

Джоселин — штатный автор журнала Science.

Читайте также: