Ученые осуществили первую ксенотрансплантацию сердца человеку

Хирурги держат сердце свиньи в операционной

Хирурги исследуют генетически модифицированное свиное сердце, пересаженное человеку на прошлой неделе в Медицинском центре Университета Мэриленда.

На этой неделе хирурги объявили о первой пересадке сердца свиньи человеку. Проведенная 7 января, операция стала важной вехой в исследованиях трансплантации между видами, известной как ксенотрансплантация. До сих пор неясно, насколько хорошо и как долго будет функционировать сердце, но исследователи надеются, что этот метод когда-нибудь сможет компенсировать нехватку человеческих органов для больных нуждающихся в пересадке.

Процедура, проведенная командой Медицинской школы Университета Мэриленда (UMSOM), стала серьезным испытанием нескольких экспериментальных инноваций, направленных на поддержание функционирования сердца свиньи в грудной клетке человека, включая десять генетических изменений у свиней, новый иммунодепрессант для реципиента и специальный раствор для инкубации сердца.

Как научные и этические соображения повлияли на сложную процедуру.

Почему у этого пациента свиное сердце? Получатель трансплантата, 57-летний Дэвид Беннетт, страдал тяжелой сердечной недостаточностью и типом аритмии, называемой фибрилляцией желудочков. Поскольку он не предпринял шагов для контроля своего высокого кровяного давления и других проблем со здоровьем, врачи Медицинского центра Университета Мэриленда и близлежащих учреждений сочли его состояние непригодным для пересадки человеческого сердца, говорит Мухаммад Мохиуддин, директор программы ксенотрансплантации сердца в UMSOM. “Человеческое сердце считается очень ценным органом», — говорит он. Главная проблема заключалась в том, стоит ли отдавать сердце человеку, который, возможно, не сможет о нем позаботиться.

Вместо этого, с согласия Беннетта, команда UMSOM запросила у Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) разрешение на операцию из «сострадания», чтобы дать ему генетически модифицированное свиное сердце, созданное биотехнологической компанией Revivicor. Мохиуддин и его коллеги уже много лет работают с органами свиней, предоставленными компанией Revivicor. В 2016 году они сообщили, что свиные сердца не отторгаются и остаются здоровыми более 2 лет при пересадке в брюшную полость бабуина, и с тех пор их пересаживают в грудную клетку бабуина, где сердце поддерживает жизнь. В недавних экспериментах бабуины, зависящие от свиных сердец Revivicor, выживали до 9 месяцев, сказал Мохиуддин. По его словам, эти приматы умерли с функционирующим сердцем после заражения инфекциями легких, не связанными с трансплантацией.

Какие гены были изменены у свиньи-донора и почему?

Ксенотрансплантация рискует вызвать отторжение, иммунный ответ у реципиента, который может привести к отторжению органа у другого вида. Ключевая проблема заключается в том, что антитела, вырабатываемые людьми, распознают определенные сахара на поверхности клеток свиньи как чужеродные. “Вам действительно нужно избавиться от как можно большего количества связывающих антител, чтобы трансплантат прослужил дольше”, — говорит Джозеф Тектор, хирург-трансплантолог из Университета Майами, который не участвовал в новой операции.

Итак, в одной из своих «производственных» линий искусственных свиней, Revivicor удалил три гена ферментов, которые позволяют свиным клеткам синтезировать эти сахара.

Шесть модификаций были добавлены человеческими генами: два противовоспалительных гена, два гена, которые способствуют нормальному свертыванию крови и предотвращают повреждение кровеносных сосудов, и два других регуляторных белка, которые помогают подавлять реакцию антител.

Последняя модификация удалила ген рецептора гормона роста, чтобы уменьшить вероятность того, что орган свиньи, примерно соответствующий по размеру груди пациента, приживется после имплантации. В сентябре 2021 года Мохиуддин и его коллеги сообщили, что эта модификация уменьшила рост свиных сердец, пересаженных бабуинам, и они ожидают, что это изменение поможет предотвратить сердечную недостаточность у людей.

Были ли необходимы все 10 генетических изменений?

Это не ясно, говорят исследователи ксенотрансплантации. В сотрудничестве с Revivicor команда UMSOM изучала павианов с все большим количеством генетических модификаций и наблюдала увеличение продолжительности нормального функционирования пересаженных сердец. Но эксперименты с бабуинами обходятся дорого, а ограничения на количество животных в исследовании затрудняют независимое тестирование эффектов каждой модификации. «Мы не знаем, насколько помогает каждый из этих генов, — говорит Мохиуддин.

Эта неопределенность является серьёзной проблемой, — говорит Меган Сайкс, иммунолог-трансплантолог из Колумбийского университета. Нам действительно нужно больше заниматься наукой, чтобы определить, какие модификации важны и полезны. Определенные изменения могут оказаться необходимыми для одних типов трансплантатов и вредными для других. Введение человеческого противовоспалительного клеточного гликопротеина CD47 улучшило результаты трансплантации костного мозга от свиней к бабуинам, но почки свиньи с такой модификацией во всех клетках, по-видимому, склонны к воспалениям, — говорит она.

По мере расширения масштабов ксенотрансплантации для лечения большего числа людей необходимость в согласованности может также ограничить количество добавляемых человеческих генов, отмечает Тектор. Он основал биотехнологическую компанию Makana Therapeutics, приобретенную Recombinetics Inc., которая готовится начать клинические испытания генетически модифицированной трансплантации почек свиньи человеку в этом году. “Уровень экспрессии от животного к животному, даже если они клоны, может быть совершенно разным”, — говорит Тектор. А если вы регулирующий орган, вы всегда хотите сказать: «Хорошо, эта почка такая же, как и та почка».

Подавляется ли иммунная система пациента?

В случае с Беннеттом, чтобы предотвратить отторжение трансплантата, команда UMSOM дает ему сильный иммунодепрессант: экспериментальный препарат на основе антител под названием KPL-404, произведенный Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd.

Стандартные иммунодепрессанты, используемые при трансплантации органов от человека к человеку, неэффективны, если иммунная система вырабатывает много антител против органа, как опасались хирурги в случае со свиным сердцем. KPL-404 останавливает выработку этих антител, связываясь с клеточным рецептором, называемым CD40, подавляя активность В-клеток, продуцирующих антитела, и ингибируя их взаимодействие с Т-клетками, которые координируют реакцию иммунной системы на захватчика. «10 измененных генов помогают, но антитело против CD40, которое было главной целью на протяжении всей моей карьеры, думаю, меняет правила игры», — говорит Мохиуддин.

Биофармацевтическая компания Kiniksa работала над KPL-404 в качестве средства для лечения ревматоидного артрита и объявила о положительных результатах испытания безопасности на здоровых добровольцах в мае 2021 года.

Как готовили сердце к пересадке?

Помимо иммунного отторжения, сердца свиней, пересаженные бабуинам, похоже, разрушаются в течение нескольких дней, если их не наполнить питательным раствором перед трансплантацией, говорит Мохиуддин. Механизмы, лежащие в основе сердечной недостаточности, неясны, хотя он предполагает, что лишение кровотока и кислорода при извлечении из грудной клетки свиньи каким-то образом истощает митохондрии, вырабатывающие энергию, в клетках органа.

Команда UMSOM использовала метод, разработанный хирургом Университета Лунда Стигом Стином и шведской компанией XVIVO для хранения и лечения донорского сердца после его отбора. Сердце находится в циркулирующем бульоне, который включает воду, гормоны, такие как адреналин и кортизол, и растворенный стимулирующий алкалоид.

По словам Мохиуддина, неясно, как данный алкалоид помогает поддерживать здоровье бестелесного сердца, но его присутствие в растворе создает головную боль, когда его команда импортирует новую партию из Швеции для каждой партии требуется специальное разрешение.

Будет ли теперь больше пациентов получать свиные сердца?

Разрешение UMSOM, полученное от FDA, распространяется только на одного пациента. «Есть шанс, что если у нас появится еще один такой пациент, мы подадим заявку снова», — говорит Мохиуддин. Но главная цель его команды — довести этот подход до многоцентрового клинического испытания. По его словам, команде придется провести больше тестов, показывающих долговременную выживаемость обезьян, чтобы получить одобрение FDA.

«Это не единичный случай, — говорит генеральный директор Revivicor Дэвид Айарес об операции Беннета. Мы собираемся довести это до клинических испытаний на людях и, надеюсь, у нас будет неограниченный запас донорских органов. Компания строит новое предприятие клинического уровня для выращивания своих свиней в соответствии со стандартами FDA для такого испытания, которое он планирует запустить к концу 2023 года.

Келли Сервик

Келли Сервик

Келли — штатный автор журнала Science

Читайте также: