Операции на головном мозге открывают окна для неврологов, но этических вопросов предостаточно

Операции по удалению опухоли головного мозга.

Проснувшаяся пациентка шевелит пальцами во время операции по удалению опухоли головного мозга.

В 2019 году Кейт Фолладори провела месяц, сидя в больничной палате, надеясь, что у нее случится припадок. С тех пор как ей поставили диагноз эпилепсия, почти 20 лет назад, лекарства не приносили облегчения. В рамках исследования, команда из Медицинского центра Бэйлор Сент-Люк поместила электроды в ее мозг, чтобы регистрировать нейронную активность. Врачи надеялись узнать, причину эпилептических припадков, и может ли она быть кандидатом на операцию по удалению тканей или имплантацию специального устройства стимуляции мозга для их подавления.

Шли недели, и Кейт становилась беспокойной. Время исказилось от ожидания, и её окружение казалось сюрреалистичным. «Один момент, который я особенно помню, это то, что на улице шел дождь и мне казалось, что я смотрю телевизионное шоу, в котором шёл дождь».

Монотонность нарушали визиты нейробиологов, которые регистрировали активность мозга Кейт, когда она выполняла простые задачи: нажимала кнопку, видя на экране компьютера всплывающую подсказку или смотрела короткие видеоролики, призванные вызывать разные настроения. Исследования не были направлены на помощь Кейт или даже на лечение эпилепсии, они затрагивали более общие вопросы о зрении и эмоциях в мозгу. Но для Кейт Фолладори они были редким светлым пятном. «Присутствие людей со стороны, которые рассмешат вас, дадут вам занятие и поставят перед вами цель — для меня это было всем», — говорит она.

Фолладори, в свою очередь, предложила исследовательской группе во главе с нейрохирургом Самиром Шетом из Медицинского колледжа Бейлора что-то редкое и ценное. Тщательный взгляд на активность мозга, полученный учеными из этих тестов, невозможен без инвазивной нейрохирургии, которую было бы неэтично проводить исключительно ради исследования.

Люди, которые принимают участие в этих «внутричерепных исследованиях», часто во время мониторинга эпилепсии или операции на головном мозге в бодрствующем состоянии, делают бесценный подарок для ученых, — говорит Хара Рамос, бывший директор программы нейроэтики в Национальных институтах здравоохранения (NIH). которая сейчас работает в Dana Foundation. Неинвазивные методы изучения функций мозга, такие как функциональная магнитно-резонансная томография и электроэнцефалография, могут дать вам хорошее пространственное или временное разрешение, но не то и другое одновременно, — говорит она. Но тонкий проводок, вступающий в контакт с клетками мозга, может обнаруживать активность нейронов с точностью до миллиметров и миллисекунд. И исследователи могут связать это мгновение с реакцией человека об этом опыте в режиме реального времени.

“По сути, мы можем получить доступ к самому базовому нервному механизму человеческого состояния”, — говорит Ицхак Фрид, нейрохирург Калифорнийского университета (UC) в Лос-Анджелесе.

Кейт Фолладори

Чтобы попытаться точно определить источник своих припадков, Кейт Фолладори провела недели с электродами в своем мозгу, что позволило ей участвовать в исследованиях. Джеймс Кинг-Холмс, Science source

Отчасти благодаря достижениям в области инвазивных методов стимуляции мозга при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона и эпилепсия, а также недавней федеральной программе финансирования, внутричерепная неврология человека набирает обороты в Соединенных Штатах. Число групп, которые могут выполнять эту работу, значительно выросло, — говорит Уинстон Чионг, нейробиолог и специалист по этике из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Но исследовательские возможности, предоставляемые непосредственным доступом к человеческому мозгу, также поднимают сложные этические вопросы. Фундаментальные научные исследования, связанные с медицинскими процедурами, обычно не приносят клинической пользы участникам. Людей часто нанимают для участия, когда они готовятся к серьезной операции, иногда проводимой собственно исследователем, который также является их хирургом.

“Пациенты находятся в действительно уникальной ситуации”, — говорит Чионг. Он и другие подняли вопросы о том, как убедиться, что участие пациентов действительно является добровольным, как дать понять участникам, что исследования отделены от клинической помощи, и как обеспечить, чтобы желание исследователей собирать полезные данные не ставило под угрозу или не мешало этой помощи.

Эти опасения побудили одну группу учёных разработать набор этических обязательств для проведения исследований в этой области, опубликованных в журнале Neuron. “Я был воодушевлен честностью нашего нейрохирургического сообщества, — говорит Чионг, но потенциал для злоупотреблений, безусловно, существует”.

Использование хирургии для изучения основных функций мозга не является чем-то новым. Начиная с 1930-х годов канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд лечил пациентов с эпилепсией, удаляя небольшие участки мозга. Во время операции он исследовал их мозг, стимулируя ткани электрическим импульсом и спрашивая бодрствующих пациентов, что они испытали. Такие эксперименты привели к созданию знаменитого кортикального гомункулуса: карты, показывающей области мозга, представляющие различные части тела.

За последние 20 лет ученые извлекли выгоду из появления других методов лечения, требующих доступ к мозгу. Подобные электродам для контроля припадков Фолладори и имплантированным устройства, которые обеспечивают электрическую стимуляцию для подавления приступов, лечения тяжелого обсессивно-компульсивного расстройства и контроля симптомов двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона. Имплантированные устройства для стимуляции мозга также изучаются при других состояниях, включая посттравматическое стрессовое расстройство и депрессию.

Мозговой имплант для исследований

Ученые могут проводить инвазивные исследования человеческого мозга только в особых случаях. Имплантаты медицинских устройств для оценки или лечения определенных состояний дают возможность собирать дополнительные данные для исследований. Прослушивание нейронов вблизи может дать вам общее представление о том, как работает мозг.

Операции, когда пациент находится в бодрствующем состоянии при установке таких устройств или удалению опухолей иногда могут быть ненадолго приостановлены для несвязанного с этими действиями эксперимента. По оценкам Фрида, примерно 30 групп в Северной Америке в настоящее время занимаются внутричерепной неврологией у пациентов с эпилепсией — по сравнению с менее чем 10-ю, когда он начинал в этой области, около 20 лет назад.

Исследователи также могут подключаться к терапевтическим устройствам, которые остаются в мозге в течение длительного периода времени, некоторые из которых одновременно обеспечивают электрическую стимуляцию и считывают нейронную активность. Такие имплантаты по-прежнему являются недостаточно используемым источником нейронных данных, говорит нейробиолог Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Нантия Сутана, которая использовала данные полученные имплантами для изучения мозговых процессов обучения, памяти и пространственной ориентации. Еще одна редкая возможность исходит от людей с параличом или потерей конечностей. Некоторые из этих пациентов соглашаются на имплантацию нейронных записывающих устройств для научных исследований, что может привести к новым подходам к интерфейсу мозг-компьютер для восстановления утраченного движения или связи.

Внутричерепные исследования сталкиваются с уникальным набором ограничений. Во-первых, как правило, нельзя записывать информацию из любой области мозга. “Мы адаптируем наш наш подход к задачам в зависимости от того, где находятся электроды”, — говорит Фрид.

Особенности инвазивных исследований с мозговыми имплантами

Поскольку область мозга над ушами, называемая височной долей, является одним из наиболее распространенных очагов судорог, Фрид и другие акцентировали большую часть своих исследований вокруг этой области, которая относится к памяти и обработке речи. Например, групповые наблюдения пациентов с эпилепсией выявили основу «моментов памяти» — когда нейроны, кодирующие воспоминание, активируются примерно за 1 секунду до того, как человек сообщает, что это воспоминание приходит ему в голову.

Точное расположение электродов также варьируется у разных пациентов, что затрудняет согласование данных между участниками, отмечает Эвелина Федоренко, нейробиолог из Массачусетского технологического института. Ее команда полагается на данные мозговой активности, чтобы изучить, как мозг использует как общие, так и лингвистические механизмы для понимания языка. Еще одна проблема в этой области, по ее словам, заключается в том, что, поскольку подходящих участников мало, у них мало стимулов для проведения экспериментов, направленных на воспроизведение предыдущих результатов. Люди просто хотят проверить любую новую крутую гипотезу, которая у них есть, — говорит Федоренко.

Другая проблема заключается в том, что многие мощные исследовательские инструменты, используемые на лабораторных животных, включая генетические манипуляции с клетками мозга, просто недоступны людям. По словам Джима Гнадта, директора программы Национального института неврологических расстройств и инсульта, когда рассматриваются заявки на гранты для внутричерепных исследований человека, им трудно конкурировать с исследованиями на животных, потому что это не так инвазивно, не так современно. Поэтому в 2017 году Инициатива NIH по нейронаучным технологиям «Исследование мозга посредством развития инновационных нейротехнологий«, создала новую программу специально для финансирования исследовательских возможностей, предоставляемых активным человеческим мозгом.

Этическая сторона инновационных нейротехнологий

Консорциум ученых, поддерживаемых программой, стал ключевым форумом для обсуждения этических вопросов, о чем говорится в текущей публикации в научном журнале Neuron. Чионг, который не участвовал в работе над статьей, считает, что другие исследователи воспримут это всерьез. Будет оказано изрядное давление, чтобы убедиться, что вы работаете в этих пределах, — говорит он.

Один из принципов новой статьи: научные соображения не должны влиять на клинические решения. Это руководство может показаться простым. Но для некоторых процедур, включая имплантацию электродов для мониторинга эпилепсии, приемлемо несколько методов, говорит Надер Пуратян, член консорциума и нейрохирург Юго-Западного медицинского центра Университета Техаса. Хирурги используют свое усмотрение при принятии клинических решений, которые, в свою очередь, влияют на то, какие данные исследования могут быть собраны.

Например, в хирургии глубокой стимуляции головного мозга продолжаются споры о том, должны ли пациенты находиться под общим наркозом или бодрствовать во время части процедуры, отмечает Шет. Многие врачи перешли на процедуры во время сна для комфорта и удобства пациентов, говорит он, в то время как другие утверждают, что пациенты реагируют, когда хирурги определяют, где разместить имплантат, это может привести к более лучшим результатам.

Иллюстрация концепции искусственного интеллекта и нейроинтерфейса

Когда хирургия для лечения неврологических заболеваний позволяет исследователям заглянуть в мозг, возникают этические вопросы.

Невосприимчивые, находящиеся в фазе сна, пациенты не могут отвечать на вопросы или выполнять задания для исследования. Когда операция во сне стала стандартной в центре Шета в 2019 году, он столкнулся с необходимостью просить пациентов согласиться на её проведение в бодрствующем состоянии. «Неудобно ставить этот вопрос, перед пациентом», — говорит Шет.  И был вынужден прекратить проводить исследования с участием таких пациентов.

То, как набирать участников для таких исследований, само по себе вызывает вопросы. Специалисты по биоэтике долгое время неодобрительно относились к «двойному согласию», в котором врач, также является исследователем, приглашает пациента принять участие. Пациенты могут испытывать чувство долга или доверительного повиновения врачу, ответственному за их лечение, и могут неверно истолковать исследование, как имеющее терапевтическую пользу.

Но Пуратьян говорит, что некоторые из консорциума NIH утверждали, что они были лучшим вариантом для консультаций с пациентами и получения согласия, потому что понимали как важность исследования, так и сложности самой операции на головном мозге. При этом чувствуя некие противоречия по поводу идеи вести дискуссию на основе консенсуса. Они мои пациенты – конечно, они захотят дать согласие, — говорит он. Пуратьян и специалист по биоэтике Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Эшли Файнсингер получили грант от Национальных институтов здравоохранения для изучения мотивации участников нетерапевтических внутричерепных исследований и их восприятия рисков и преимуществ. До сих пор отзывы свидетельствуют о том, что доверие к врачу или исследователю играет важную роль в том, как пациенты относятся к их участию.

Фолладори может подтвердить это. “Мне действительно нравился доктор Шет, и именно поэтому я хотела участвовать в исследованиях”, — говорит она. Если бы кто-то другой спросил, я не думаю, что сказал бы нет, но мне интересно, были бы мои чувства по этому поводу другими.

Пуратьян, Шет и другие в настоящее время используют гибридный процесс получения согласия: хирург представляет исследование и может ответить на вопросы, но другой член исследовательской группы, не участвующий в уходе за пациентами, проводит документирование процесса согласия. В новой статье Neuron говорится, что этот процесс может варьироваться в зависимости от исследований и учреждений, если различие между клинической помощью и исследованиями четкое.

Измерение рисков и коммуникация также являются сложной задачей. Большинство исследователей сходятся во мнении, что просьба человека поиграть в несколько компьютерных игр или ответить на вопросы в отделении мониторинга эпилепсии не связана с большим риском, кроме усталости. Сложнее количественно оценить риск экспериментов, проводимых во время операции, которые могут увеличить время пребывания пациента в операционной, как правило, на 20-30 минут.

Шет отмечает, что очень длительные операции связаны с более высоким уровнем инфицирования. Но насколько велик дополнительный риск, связанный с продлением операции с 3,5 часов до 4? Можно было бы предположить, что он очень мал, — говорит он. Но, вероятно, не нулевой.

Безопасность процедуры по имплантации устройств глубокой стимуляции мозга

Иногда исследователи временно помещают дополнительную полоску электродов на поверхность мозга во время операции, чтобы собрать больше данных. Мне совершенно ясно с пациентами, что мы делаем что-то дополнительное, чего обычно не делаем, — говорит Пуратьян об этих ситуациях. В исследовании, опубликованном в апреле 2021 года в журнале Neurosurgery, он и его коллеги проанализировали 367 операций по имплантации устройств глубокой стимуляции мозга. И обнаружили, что временное размещение дополнительных электродов для исследования не сопровождалось более высокими показателями осложнений, таких как кровоизлияние в мозг. Тем не менее, Пуратян по-прежнему говорит пациентам, что этот шаг сопряжен с рисками. С клинической точки зрения, все, что мы делаем, сопряжено с рисками, — говорит он, даже если это не увеличивает общую частоту нежелательных явлений.

Иллюстрация компьютерного чипа с изображением мозга

Еще одна неопределенность заключается в том, насколько хорошо пациенты понимают и запоминают то, что им говорят о рисках и других деталях исследования. Специалист по нейроэтике Анна Векслер из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и ее команда опросили 22 человека с болезнью Паркинсона, которые согласились участвовать в исследовании во время операции. В ходе исследования регистрировалась мозговая активность во время движений глаз, чтобы выяснить, как мозг принимает быстрые решения. Обнадеживает то, что ни у кого из участников не сложилось ошибочного впечатления, что исследование принесло им непосредственную пользу.

Но примерно через одну неделю после процесса информированного согласия только около 23% смогли вспомнить любой из двух рисков исследования, о которых им сообщили: повышенный риск заражения и потенциальная потеря конфиденциальности, связанная с обменом их данными.

Векслер отмечает, что пациенты лучше понимали риски в то время, когда им об этом говорили. Она добавляет, что существует мало предварительных данных для сравнения того, насколько хорошо пациенты с болезнью Паркинсона запоминают информацию либо об исследованиях, либо об их лечении. Тем не менее, авторы предполагают, что в будущих исследованиях можно было бы изучить способы улучшения понимания, такие как «обучающий» подход, при котором участники объясняют детали формы согласия исследовательскому персоналу.

Файнзингер и Пуратян задают другой вопрос: какова ценность участия пациентов в этих исследованиях? На ежегодном собрании Международного общества нейроэтики в ноябре 2021 года Файнзингер представил отзывы об интервью с 14 людьми в течение периода от 2 месяцев до 2 лет после того, как они участвовали в нетерапевтических исследованиях по имплантации электродов для лечения двигательных расстройств. Беседы выявили твердую веру в то, что фундаментальная наука окупится в будущем лечении их или других заболеваний головного мозга.

Так было в случае с Кори Вестгейтом, которая участвовала в исследовании группы Сутаны в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, основанном на показаниях имплантированного устройства для предотвращения судорог. После десятилетий борьбы с припадками я хочу, чтобы это прекратилось, — говорит она. И если исследования могут помочь в этом, то я бы хотела сделать это так усердно, как только смогу.

Сутана говорит, что исследования не были сосредоточены на лечении эпилепсии. Они изучали, как мозг ориентируется в пространстве и запоминает ориентиры. Но результаты могут улучшить понимание нарушений памяти, распространенных у пациентов с эпилепсией, говорит она.

Файнзингер отмечает, что все должны убедиться, что ожидания пациентов реалистичны. «Несем ли мы ответственность за выводы, которые сделают пациенты о трансляционной медицине и конкретном исследовании в частности?» — спрашивает она. Я думаю, что в какой-то степени, да.

Для Фолладори месяц в отделении мониторинга эпилепсии позволил ей принять участие в нескольких исследованиях, но у нее не было припадка, которого ожидали врачи. К счастью, помимо прочего, они использовали признаки аномальной активности некоторых имплантированных электродов, чтобы найти мишень для устройства стимуляции, которое избавляло ее от судорог в течение последующих 2-х лет.

Этот опыт сформировал ее отношение к исследованиям. “Причина, по которой я здесь, заключается в научном процессе, который происходил до меня”, — говорит она. Если я смогу каким-либо образом принять в этом участие, то я обязательно это сделаю. «Ну, — добавляет она, подумав, — возможно, я передумаю».

Ссылки на источники в тексте статьи.

Келли Сервик

Келли Сервик

Келли — штатный автор журнала Science

Читайте также: