Стражи мозга: как особая иммунная система защищает наше серое вещество

Мозг является сувереном тела и получает защиту в соответствии со своим высоким статусом. Его клетки живут долго и прячутся внутри защищённой крепости, называемой гематоэнцефалическим барьером. Долгое время ученые считали, что мозг полностью отрезан от хаоса остального организма — особенно его энергичной системы защиты, массы иммунных клеток, которые борются с инфекциями и чьи действия могут угрожать правителю, попавшему под перекрестный огонь.

Однако за последнее десятилетие ученые обнаружили, что работа по защите мозга не так проста, как они думали. Выяснилось, что в его укреплениях есть проходы и бреши, а его границы кишат активными иммунными клетками.

Взаимосвязь мозга и иммунной системы

На сегодняшний день практически доказано, что мозг и иммунная система тесно переплетены. Ранее было известно, что в головном мозге есть свои собственные резидентные иммунные клетки, называемые микроглией. Недавние открытия рисуют более подробные картины их функций и раскрывают характеристики других иммунных воинов, расположенных в областях вокруг мозга.

Некоторые из этих клеток происходят из других частей тела, другие производятся локально, в костном мозге. Изучая эти иммунные клетки и определяя, как они взаимодействуют с мозгом, исследователи обнаруживают, что они играют важную роль как в здоровом, так и в больном или поврежденном мозге. Интерес к этой области резко возрос: в 2010 году по этой теме публиковалось менее 2000 статей в год, а за 2021 год было опубликовано более 10000 статей.

Ученые больше не считают мозг особой, замкнутой зоной. «Вся эта идея иммунных привилегий уже устарела», — говорит Киаваш Мовахеди, нейроиммунолог из Свободного университета Брюсселя. Хотя мозг по-прежнему считается иммунологически уникальным — его барьеры не позволяют иммунным клеткам приходить и уходить по своему желанию — ясно, что мозг и иммунная система постоянно взаимодействуют.

Иммунная защита мозга

Это изменение отношения широко распространено в обществе, говорит Леонардо Тонелли, руководитель программы нейроэндокринологии и нейроиммунологии в Национальном институте психического здоровья США в Бетесде, штат Мэриленд. По его опыту, почти каждый нейробиолог, просматривающий заявки на гранты для агентства, признает эту связь, хотя многим еще предстоит узнать о последних открытиях в нейроиммунологии, которые начали раскрывать лежащие в их основе механизмы.

Стремление понять, как взаимодействуют мозг и иммунная система, вызвало множество вопросов, говорит Тони Висс-Корэй, нейроиммунолог из Стэнфордского университета в Калифорнии. «Насколько это важно для нормальной работы мозга или болезни? На этот вопрос очень сложно ответить».

Закрыт ли мозг для иммунной системы

Более двух десятилетий назад, когда нейроиммунолог Михал Шварц только что открыл свою лабораторию в Научном институте Вейцмана в Реховоте в Израиле, он не мог перестать задавать себе непопулярный вопрос: действительно ли мозг полностью отрезан от иммунной защиты? «То, что мозг не может терпеть никакой иммунной активности, было совершенной аксиомой — все думали, что если у вас есть какая-то иммунная активация в головном мозге, это признак патологии», — говорит он. Но логика подсказывала, что нет смысла если мозг, не может пользоваться преимуществами иммунной системы.

Идея о том, что мозг закрыт для иммунной системы, укоренилась десятилетия назад. В 1920-х годах японский ученый Ю. Шираи сообщил [1], что при имплантации опухолевых клеток в тело крысы иммунный ответ уничтожал их, но при помещении в мозг они выживали, что свидетельствует о слабом или отсутствующем иммунном ответе. Подобные открытия последовали в 1940-х годах.

Иммунные клетки в головном мозге

Большинство ученых также считали, что в мозге отсутствует механизмы движения иммунных клеток — лимфодренажная система, существующая в других частях тела, хотя такая система была впервые описана в мозге более двух столетий назад [2]. Таким образом, преобладало мнение, что мозг и иммунная система живут в значительной степени отдельными жизнями.

Считалось, что они сталкиваются только при враждебных обстоятельствах: когда иммунные клетки выходят из-под контроля, атакуя собственные клетки организма при таких заболеваниях, как рассеянный склероз.

Поэтому, когда в конце 1990-х годов Шварц и его команда сообщили , что после острого повреждения центральной нервной системы два типа иммунных клеток, макрофаги и Т-клетки, защищают нейроны от повреждений и способствуют их восстановлению, многие ученые отнеслись к этому скептически. Все говорили мне, что ты абсолютно не прав, — вспоминает Шварц.

После этих ранних экспериментов команда Шварца и другие ученые накопили большое количество доказательств того, что иммунные клетки действительно играют важную роль в мозге даже при отсутствии аутоиммунных заболеваний.

Исследования показали, например, что у мышей, у которых была сконструирована иммунная система, нейродегенеративного заболевания, такие как заболевание двигательных нейронов (боковой амиотрофический склероз) и болезнь Альцгеймера, по-видимому, прогрессировали быстрее [4], тогда как восстановление иммунной системы замедляло их прогрессирование. Также была выявлена потенциальная роль микроглии в развитии болезни Альцгеймера.

Спинномозговая жидкость

Спинномозговая жидкость (красного цвета) просачивается в ткань мозга (синяя) через крошечные каналы в кровеносных сосудах, которые проходят через защитные слои мозга. Снимок: Антуан Дриё, лаборатория Кипниса, Вашингтонский университет в Сент-Луисе.

Совсем недавно ученые показали, что иммунные клетки в коре головного мозга активны при нейродегенеративных заболеваниях. Изучив спинномозговую жидкость людей с болезнью Альцгеймера, Тони Висс-Корей, профессор неврологии в Стэнфордском университете и его коллеги обнаружили доказательства увеличения числа Т-клеток в заполненных жидкостью границах мозга [5]. Расширение популяций этих иммунных клеток предполагает, что они могут играть роль в заболевании, говорит Висс-Корей.

Но наносят ли иммунные клетки вред или помогают мозгу — вопрос открытый. В своих исследованиях болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройств Висс-Корей и его коллеги предполагают, что иммунная система может повреждать нейроны, высвобождая молекулы, которые усиливают воспаление и вызывают гибель клеток. Другие предположили, что клетки, отвергающие все изменения и другие иммунные клетки могут вместо этого защищать. Например, группа Шварца сообщила [6], что в мышиных моделях болезни Альцгеймера усиление иммунного ответа приводит к удалению амилоидных бляшек — патологическому признаку болезни и улучшает когнитивные функции.

Иммунная активность на границе мозга

Теперь становится ясно, что границы мозга иммунологически разнообразны: почти любой тип иммунных клеток в организме также может быть обнаружен в области, окружающей мозг. Мозговые оболочки — заполненные жидкостью мембраны, которые окружают мозг, — это «иммунологическая страна чудес», говорит Мовахеди, чья работа сосредоточена на макрофагах в границах мозга. «Там так много всего происходит».

Некоторые клетки живут исключительно в границах мозгах. В 2021 году Джонатан Кипнис, нейроиммунолог из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури, и его коллеги сообщили , что существует местный источник иммунных клеток: костный мозг черепа.

Когда они исследовали, как костный мозг мобилизует эти клетки, Кипнис и его коллеги продемонстрировали [8], что в ответ на повреждение центральной нервной системы или в присутствии патогена сигналы, переносимые из спинномозговой жидкости, доставляются в костный мозг черепа, побуждая его производить и высвобождать эти клетки.

Иммунная защита мозга

Иммунная защита мозга

Долгое время считалось, что мозг отрезан от иммунной системы организма, но теперь известно, что он содержит свои собственные иммунные клетки, позволяя другим циркулировать через его заполненные жидкостью границы — мозговые оболочки. Типы клеток включают микроглию внутри мозга, а также Т-клетки и макрофаги по краям. Вместе они помогают здоровому мозгу функционировать и защищают его от болезней.

Какую роль играют эти местные иммунные клетки, еще неизвестно, но группа Кипниса считает, что они могут регулировать иммунный ответ и не участвовать в непосредственной борьбе с патогенами. Кипнис говорит, что это различие, если оно верно, имеет значение для лечения заболеваний.

По его словам, при таких заболеваниях, как рассеянный склероз, симптомы, возможно предотвратить, препятствуя проникновению иммунных клеток из других частей тела. И напротив, при опухоли головного мозга, добавляет он, «вам нужны бойцы» и сопутствующая потеря нейронов будет оправдана.

Его команда также обнаружила сеть каналов, которые извиваются и разветвляются на поверхности мозга и кишат иммунными клетками, формируя собственную лимфатическую систему мозга [9]. Эти сосуды, расположенные в самой внешней части мозговых оболочек, дают иммунным клеткам выгодную позицию рядом с мозгом, откуда они могут отслеживать любые признаки инфекции или травмы.

В болезни и в здравии

По мере того, как накапливаются данные об участии иммунных клеток при травмах и заболеваниях головного мозга, исследователи изучают их функцию в здоровом мозге. «Я думаю, что самая захватывающая часть нейроиммунологии заключается в том, что она имеет отношение к различным расстройствам и состояниям, а также к нормальной физиологии», — говорит Бет Стивенс, нейробиолог из Бостонской детской больницы в Массачусетсе.

Многие группы, включая группу Стивенса, обнаружили, что микроглия важна для развития мозга. Эти клетки участвуют в сокращении нейронных связей, и исследования показывают, что проблемы в процессе сокращения могут способствовать нарушениям развития нервной системы.

Было показано, что пограничные иммунные клетки также необходимы для здорового мозга. Кипнис, Шварц и их коллеги, например, показали, что мыши, у которых отсутствуют некоторые из этих клеток, имеют проблемы в обучении и социальном поведении [10].

Другие сообщили [11] в 2020 году, что мыши, которые развиваются без определенной популяции Т-клеток как в мозгу, так и в остальном теле, имеют дефектную микроглию. Она пытается обрезать нейронные связи во время развития, что приводит к чрезмерному количеству синапсов и ненормальному поведению. Авторы предполагают, что в этот критический период Т-клетки мигрируют в мозг и способствуют созреванию микроглии.

Одна большая загадка заключается в том, как именно иммунные клетки, особенно пограничные, «общаются» с мозгом. Хотя есть некоторые доказательства того, что они могут время от времени проникать в мозг, большинство исследований до сих пор предполагают, что эти клетки общаются, отправляя молекулярные мессенджеры, известные как цитокины. Они, в свою очередь, влияют на поведение.

Сигналы, переносимые спинномозговой жидкостью

Сигналы, переносимые спинномозговой жидкостью (синий цвет), передаются иммунным клеткам в кровеносных сосудах (пурпурный цвет) в защитных наружных слоях мозга. Снимок: Джастин Растенховен, лаборатория Кипнис, Вашингтонский университет в Сент-Луисе.

Исследователи десятилетиями изучали, как они влияют на поведение, обнаружив, например, что цитокины, выделяемые иммунными клетками во время инфекции, могут инициировать «болезненное поведение», такое как увеличение продолжительности сна [12]. Они также показали на животных моделях, что изменения цитокинов, вызванные их истощением по всему телу или деактивация специфических цитокиновых рецепторов на нейронах, могут привести к изменениям в памяти, обучении и в социальном поведении [13]. То, как цитокины попадают в мозг и проявляют свои эффекты, остается областью активных исследований.

Цитокины также могут быть связующим звеном между иммунной системой и нарушениями развития нервной системы. Когда Глория Чой, нейроиммунолог из Массачусетского технологического института в Кембридже, и ее коллеги повысили уровень цитокинов у беременных мышей, они увидели изменения мозга и поведение, подобное аутизму, у потомства [14].

Хотя эти идеи заманчивы, большая часть работы над тем, как иммунные клетки, особенно пограничные, работают в мозгу, все еще находится в зачаточном состоянии. Мы очень далеки от понимания того, что происходит в здоровом мозгу, — говорит Кипнис.

Связь между иммунной системой и мозгом

Подобно улице с двусторонним движением связь между иммунной системой и мозгом, по-видимому, идет и в другом направлении: мозг может направлять иммунную систему.

Некоторым из этих идей уже несколько десятков лет. В 1970-х годах ученые приучили крыс к подавлению иммунитета, когда они пробовали сахарин, искусственный подсластитель, сочетая его с иммунодепрессантом в течение нескольких дней [15] .

В более поздней работе Ася Роллс, нейроиммунолог из Техниона, Израильского технологического института в Хайфе, и ее команда исследовали связь между эмоциями, иммунитетом и раком у мышей. В 2018 году они сообщили [16], что активация нейронов в вентральной тегментальной области мозга, участвующей в положительных эмоциях и мотивации, усиливает иммунный ответ и, в свою очередь, замедляет рост опухоли.

3D рендеринг человеческого мозга

Затем, в 2021 году, ее группа выявила нейроны в островковой коре — части мозга, участвующей, среди прочего, в обработке эмоций и телесных ощущений, — которые были активны во время воспаления в толстой кишке, состояния, также известного как колит.

Искусственно активировав эти нейроны, исследователи смогли пробудить кишечный иммунный ответ [17]. Точно так же, как собаки Павлова научились ассоциировать звук колокольчика с едой, заставляя животных выделять слюну каждый раз, когда они слышат звон, нейроны этих грызунов контролируют «память» об иммунологической реакции, которую можно было перезагрузить. «Это показало, что существует очень интенсивная перекрестная связь между нейронами и иммунными клетками», — говорит Мовахеди, не участвовавший в этой работе.

Роллс подозревает, что организмы развили подобные иммунологические «памяти», потому что они приносят пользу, подготавливая иммунную систему в ситуациях, когда организм может столкнуться с патогенами. Она добавляет, что в некоторых случаях они могут быть неадекватными — когда организм ожидает инфекцию и вызывает ненужный иммунный ответ, вызывая побочный ущерб. По словам Роллса, этот путь может помочь объяснить, как психологические состояния могут влиять на иммунный ответ, обеспечивая потенциальный механизм многих психосоматических расстройств.

Иммунная защита мозга

Это также может вдохновить на новые методы терапии. Роллс и ее команда обнаружили, что блокирование активности этих нейронов, связанных с воспалением, уменьшает воспаление у мышей с колитом. Ее группа надеется перенести эти результаты на людей и изучает, может ли ингибирование активности с помощью неинвазивной стимуляции мозга помочь облегчить симптомы у людей с болезнью Крона и псориазом — нарушениями, опосредованными иммунной системой. Эта работа находится на ранней стадии, говорит Роллс, «но будет очень здорово, если всё сработает».

Другие группы изучают, как мозг контролирует иммунную систему. Команда Чоя отслеживает конкретные нейроны и цепи, которые модулируют иммунный ответ. Однажды она надеется создать полную карту взаимодействий между мозгом и иммунной системой, наметив клетки, цепи и молекулярные мессенджеры, ответственные за связь в обоих направлениях, и связать их с поведенческими или физиологическими показателями.

Одной из самых больших проблем сейчас является определение того, какие популяции клеток участвуют в этих бесчисленных функциях. Чтобы решить эту проблему, некоторые исследователи изучали, чем эти клетки отличаются на молекулярном уровне, секвенируя гены в отдельных клетках. Это выявило подмножество микроглии, связанное, например, с нейродегенеративным заболеванием.

По словам Стивенса, понимание того, как эти микроглии функционируют иначе, чем их здоровые аналоги, будет полезно при разработке методов лечения. Они также могут быть использованы в качестве маркеров для отслеживания прогрессирования заболевания или эффективности терапии, добавляет она.

Исследователи уже начали использовать эти данные об иммунной системе в мозге и вокруг него. Команда Шварца, например, омолаживает иммунную систему в надежде побороть болезнь Альцгеймера. Эта работа открыла новые возможности для терапии, особенно при нейродегенеративных состояниях, говорит Шварц. «Это захватывающее время в истории исследований мозга».

Использованная литература

  • Шираи, Ю. Яп. Мед. Мир 1 , 14–15 (1921)
  • Масканьи, P. Vasorum Lymphaticorum Corporis Humani Historia et Ichnographia (Pazzini Carli, 1787)
  • Моалем, Г. и др. Природа Мед. 5 , 49–55 (1999) PubMed
  • Beers, DR, Henkel, JS, Zhao, W., Wang, J. & Appel, SH Proc. Натл акад. науч. США 105 , 15558–15563 (2008) Статья
  • Гейт, Д. и др. Природа 577 , 399–404 (2020) Статья
  • Барух, К. и др. Природа Мед. 22 : 135–137 (2016) PubMed
  • Кугурра, А. и соавт. Наука 373 , eabf7844 (2021) PubMed
  • Mazzitelli, JA et al. Природа Неврологи. 25 , 555–560 (2022) Статья
  • Луво, А. и соавт. Природа 523 , 337–341 (2015) Статья
  • Филиано, А.Дж. и др. Природа 535 , 425–429 (2016) Статья
  • Пасчуто, Э. и др. Ячейка 182 , 625–640 (2020) PubMed
  • Крюгер, Дж. М., Уолтер, Дж., Динарелло, Калифорния, Вольф, С. М. и Чедид, Л. Ам. Дж. Физиол. 246 , R994–R999 (1984)
  • Сальвадор, А. Ф., де Лима, К. А. и Кипнис, Дж. Природа, преподобный Иммунол. 21 , 526–541 (2021) Статья
  • Чой, ГБ и соавт. Наука 351 , 933–939 (2016) Статья
  • Адер, Р. и Коэн, Н. Психосом. Мед. 37 , 333–340 (1975) Статья
  • Бен-Шаанан, Т.Л. и др. Община природы. 9 , 2723 (2018) Статья
  • Корен, Т. и др. Ячейка 184 , 5902–5915 (2021) PubMed

Читайте также: